中華醫(yī)學(xué)會(huì)血液學(xué)分會(huì)紅細(xì)胞疾?。ㄘ氀W(xué)組

　　通信作者 ：張連生，蘭州大學(xué)第二醫(yī)院血液科，蘭州 730030；邵宗鴻，天津醫(yī)科大學(xué)總醫(yī)院血液科，天津 300052

　　DOI:10.3760/cma.j.issn.0376-2491.2019.30.001

　　紅細(xì)胞壽命（red blood cell life span，RBCS）是指紅細(xì)胞自骨髓釋放至外周血中的存活時(shí)間。生理狀態(tài)下，紅細(xì)胞的生成和破壞呈動(dòng)態(tài)平衡，健康成年人RBCS平均115（70~140）d。病理狀態(tài)下，無(wú)論何種機(jī)制介導(dǎo)的紅細(xì)胞破壞增多（即溶血），均可導(dǎo)致 RBCS 縮短，紅細(xì)胞破壞超過(guò)骨髓代償增生時(shí)，即導(dǎo)致貧血。臨床現(xiàn)有反映紅細(xì)胞破壞增多的實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)（如鏡檢紅細(xì)胞碎片增多、血漿結(jié)合珠蛋白降低、游離血紅蛋白升高、血紅蛋白尿、含鐵血黃素尿、血清未結(jié)合膽紅素增高、乳酸脫氫酶水平升高等）和因溶血導(dǎo)致骨髓紅系代償性增生的實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)（如骨髓紅系比例升高、網(wǎng)織紅細(xì)胞增多等），但上述指標(biāo)受影響因素較多，靈敏度和特異度不高^[1-2] ，溶血早期或輕度不典型時(shí)無(wú)法及時(shí)、準(zhǔn)確判定。RBCS是反映紅細(xì)胞被破壞最早、最直接的指標(biāo)，因此RBCS檢測(cè)對(duì)溶血的臨床診斷和鑒別診斷具有重要價(jià)值。

　　探索 RBCS 測(cè)定方法已百余年，目前公認(rèn)的RBCS檢測(cè)技術(shù)主要是核素標(biāo)記法、生物素標(biāo)記法和CO呼氣試驗(yàn)法，這些檢測(cè)技術(shù)原理、方法及適應(yīng)對(duì)象均有不同，但其RBCS的檢測(cè)結(jié)果及其判斷是相同的^[3-7] 。RBCS在不同個(gè)體間和同一個(gè)體在一天內(nèi)不同時(shí)間的差異波動(dòng)均較大^[8] ，這對(duì)檢測(cè)結(jié)果準(zhǔn)確解讀帶來(lái)不便。為規(guī)范RBCS檢測(cè)技術(shù)及檢測(cè)結(jié)果準(zhǔn)確解讀，使其更好地服務(wù)于臨床，參考國(guó)內(nèi)外RBCS測(cè)定相關(guān)文獻(xiàn)，中華醫(yī)學(xué)會(huì)血液學(xué)分會(huì)紅細(xì)胞（貧血）學(xué)組組織有關(guān)專(zhuān)家共同制定RBCS測(cè)定在血液系統(tǒng)疾病中臨床應(yīng)用的中國(guó)專(zhuān)家共識(shí)。

　　一、RBCS測(cè)定方法

　　自1919年Winfred Ashby首次采用差異凝集試驗(yàn)法正確測(cè)出RBCS以來(lái)，現(xiàn)有可用于臨床RBCS檢測(cè)方法可分為兩類(lèi)：第一類(lèi)是紅細(xì)胞標(biāo)記測(cè)試法，包括同齡期紅細(xì)胞標(biāo)記測(cè)試（cohort label）和全齡期紅細(xì)胞標(biāo)記測(cè)試（population label），前者利用15N-甘氨酸或放射性核素 ⁵⁹Fe等摻入血紅蛋白合成而標(biāo)記骨髓中新生紅細(xì)胞，測(cè)定循環(huán)血液中示蹤劑從出現(xiàn)到消失的時(shí)間即是紅細(xì)胞的存活時(shí)間，亦即RBCS，后者通過(guò)⁵¹Cr、 ³²P或生物素等與細(xì)胞膜牢固結(jié)合，直接標(biāo)記循環(huán)血液中從新生到衰老所有齡期的紅細(xì)胞，繼而通過(guò)測(cè)定血液中標(biāo)志物的消失速率算出紅細(xì)胞的存活時(shí)間；紅細(xì)胞標(biāo)記法根據(jù)標(biāo)志物不同又可分為核素標(biāo)記（isotope label）和熒光生物素標(biāo)記（biotin label）法^[4-5,8-9] 。第二類(lèi)是根據(jù)血紅蛋白更新速率測(cè)算，如CO呼氣試驗(yàn)等。其原理是人體血紅蛋白降解過(guò)程中血紅素可產(chǎn)生CO，肺是內(nèi)源性CO排出的唯一通道。約86%的內(nèi)源性CO來(lái)自血紅素降解，而血紅素中的85%又來(lái)自紅細(xì)胞破壞后血紅蛋白降解過(guò)程，故總體上約70%的呼氣內(nèi)源性CO來(lái)自于紅細(xì)胞降解。所以，在排除外源干擾的前提下，肺的CO排泄率可推算RBCS值。

　　⁵¹Cr或 ³²P等放射性同位素標(biāo)記法敏感、特異，結(jié)果準(zhǔn)確。全齡期紅細(xì)胞標(biāo)記法中，⁵¹Cr標(biāo)記法被視作“金標(biāo)準(zhǔn)”并應(yīng)用于臨床，但測(cè)量一次RBCS需耗時(shí)近1個(gè)月且有輻射風(fēng)險(xiǎn)；熒光生物素標(biāo)記法有過(guò)敏風(fēng)險(xiǎn)和誘導(dǎo)抗生物素抗體產(chǎn)生風(fēng)險(xiǎn)，且完成一次測(cè)量也耗時(shí)需近1個(gè)月；同齡期紅細(xì)胞標(biāo)記法中以¹⁵N-甘氨酸標(biāo)記法用得最多，雖然該方法沒(méi)有輻射風(fēng)險(xiǎn)和過(guò)敏風(fēng)險(xiǎn)，但耗時(shí)比全齡期標(biāo)記法甚至更長(zhǎng)。鑒于全程示蹤劑檢測(cè)耗時(shí)太久，臨床一般采取半生存期測(cè)定法，約需10d至近1個(gè)月，而且標(biāo)記測(cè)定法只適用機(jī)體紅細(xì)胞生成與破壞速度穩(wěn)定時(shí)期，動(dòng)態(tài)變化時(shí)不適用。故標(biāo)記測(cè)定法只適用基礎(chǔ)研究，難以臨床常規(guī)開(kāi)展。

　　CO呼氣試驗(yàn)法可分為重復(fù)呼吸式CO呼氣試驗(yàn)法和開(kāi)放呼氣式CO呼氣試驗(yàn)法。重復(fù)呼吸式CO呼氣試驗(yàn)法需要戴頭套、操作復(fù)雜、受試者體驗(yàn)差，在臨床上很少用，開(kāi)放呼氣式CO呼氣試驗(yàn)法無(wú)需戴頭套、操作簡(jiǎn)便、受試者“一氣呵成”，快捷準(zhǔn)確，且可動(dòng)態(tài)檢測(cè)RBCS。目前已被美國(guó)兒科學(xué)會(huì)和中華醫(yī)學(xué)會(huì)推薦為新生兒臨床有無(wú)溶血、高膽紅素血癥診斷的檢測(cè)手段^[9-10]（表1）。

　　20世紀(jì)60年代初期我國(guó)建立了⁵¹Cr標(biāo)記測(cè)定紅細(xì)胞壽命的方法，并將其作為了解溶血程度、發(fā)現(xiàn)不典型溶血的可靠指標(biāo)^[11]。因該方法測(cè)量周期太長(zhǎng)，有放射性風(fēng)險(xiǎn)，基礎(chǔ)研究及臨床應(yīng)用均不方便，僅少數(shù)醫(yī)院開(kāi)展過(guò)。國(guó)內(nèi)科技工作者經(jīng)過(guò)不懈努力研制出能直接測(cè)定內(nèi)源性CO呼氣試驗(yàn)檢測(cè)設(shè)備，操作流程極大簡(jiǎn)化，方便快捷，結(jié)果穩(wěn)定、準(zhǔn)確，是目前唯一適應(yīng)臨床大規(guī)模開(kāi)展常規(guī)檢測(cè)RBCS的方法^[12-15] 。本共識(shí)推薦開(kāi)放呼氣式CO呼氣試驗(yàn)法作為臨床RBCS測(cè)定方法。同時(shí)為規(guī)范該技術(shù)的標(biāo)準(zhǔn)操作，制定以下統(tǒng)一檢測(cè)操作規(guī)范。

　　操作規(guī)范：清晨起床后至上午12點(diǎn)前采氣，采氣前應(yīng)處于空腹?fàn)顟B(tài)，采氣操作按規(guī)范步驟執(zhí)行。受試者采氣前一周內(nèi)未輸紅細(xì)胞，24h內(nèi)不能主動(dòng)或被動(dòng)吸煙，無(wú)劇烈運(yùn)動(dòng)。檢測(cè)值判斷注意事項(xiàng)：CO呼氣試驗(yàn)法檢測(cè)的RBCS值反映采氣前2~4 h的紅細(xì)胞破壞情況，在生理狀態(tài)穩(wěn)定情況下，此動(dòng)態(tài)值即等于穩(wěn)態(tài)值，因此CO呼氣試驗(yàn)在動(dòng)態(tài)和穩(wěn)態(tài)情況下均可測(cè)定RBCS。消化道出血、劇烈運(yùn)動(dòng)、熬夜、感染等可造成紅細(xì)胞破壞一過(guò)性增加，即紅細(xì)胞壽命一過(guò)性縮短，服用某些藥物會(huì)使短期內(nèi)紅細(xì)胞破壞速率不穩(wěn)定，咨詢(xún)、了解受試者試驗(yàn)前的生理、病理狀況及服藥情況，便于對(duì)RBCS變化原因的綜合判斷。

　　二、RBCS測(cè)定結(jié)果解讀

　　1.正常參考值推薦：應(yīng)用⁵¹Cr標(biāo)記法測(cè)定正常人RBCS，綜述國(guó)外報(bào)道的RBCS正常值平均為115d、范圍為70~140 d^[12] ，國(guó)內(nèi)學(xué)者研究結(jié)果顯示正常值，半減期T 1/2 =26 d（對(duì)應(yīng)RBCS值120 d），CO呼氣試驗(yàn)法正常人RBCS平均值為126 d、95%置信區(qū)間為75~177 d^[13] 。國(guó)內(nèi)外報(bào)道的非溶血組的 RBCS正常平均值分別為115 d、120 d、126 d，RBCS正常值下限分別為70d^[12] 、66d^[11]、75d^[13]，國(guó)內(nèi)外的正常平均值和正常范圍下限在誤差范圍內(nèi)均相符合，非溶血組的RBCS值的95%置信區(qū)間在標(biāo)準(zhǔn)誤差范圍內(nèi)相符合。因此本共識(shí)推薦RBCS正常值為120d，范圍為70~140d。

　　2.RBCS測(cè)定值與溶血判斷：國(guó)內(nèi)應(yīng)用⁵¹Cr標(biāo)記法檢測(cè)RBCS顯示，RBCS的半減期T 1/2 <20 d（對(duì)應(yīng)RBCS值66 d）為溶血、半減期T 1/2 <17 d（對(duì)應(yīng)RBCS值49 d）為較重溶血^[11]；國(guó)內(nèi)CO呼氣試驗(yàn)法測(cè)定RBCS的結(jié)果表明：非溶血組的（ x ˉ ±1.96s）的下限值為75 d，溶血組的（ x ˉ ±1.96s）上限值為57 d、（ x ˉ ±s）的上限值為43 d。結(jié)合文獻(xiàn)[11-15]推薦RBCS測(cè)定值判定：RBCS 測(cè)定值為 50~70 d，提示有溶血；RBCS測(cè)定值<50 d可確診溶血發(fā)作，且RBCS測(cè)定值越小，溶血越重。

　　需要注意的是，臨床上面對(duì)具體患者時(shí)，應(yīng)根據(jù)個(gè)體化原則，結(jié)合其他指標(biāo)如個(gè)體動(dòng)態(tài)血紅蛋白水平及RBCS監(jiān)測(cè)值、溶血其他指標(biāo)（游離血紅蛋白、結(jié)合珠蛋白水平、乳酸脫氫酶等）綜合判定。

　　三、RBCS測(cè)定在血液系統(tǒng)疾病中的臨床應(yīng)用

　　1. 溶血的診斷及鑒別診斷：溶血不是一個(gè)獨(dú)立疾病，任何原因引起溶血都表現(xiàn)為RBCS測(cè)定值縮短，RBCS縮短是反映溶血最直接、最可靠的指標(biāo)，亦可定量反映溶血程度。尤其動(dòng)態(tài)定量檢測(cè)同一患者RBCS值對(duì)臨床判定溶血及溶血程度有更大指導(dǎo)價(jià)值。適用于各種疾病合并貧血的診斷及鑒別診斷：如嚴(yán)重感染、自身免疫紊亂、惡性腫瘤等合并貧血、藥物（如利巴韋林、抗腫瘤化療藥物等）相關(guān)貧血、治療（如放射治療、血液透析、心臟瓣膜置換等）相關(guān)貧血等^[15-16]，若RBCS測(cè)定值<50 d，提示溶血是介導(dǎo)此類(lèi)疾病貧血發(fā)生的主要機(jī)制。

　　2. 完善貧血發(fā)病機(jī)制的研究：貧血臨床上最常見(jiàn)，貧血發(fā)生時(shí)有無(wú)同時(shí)合并溶血，目前尚缺乏靈敏、精確實(shí)驗(yàn)室檢測(cè)技術(shù)來(lái)判斷。CO呼氣試驗(yàn)快速檢測(cè)RBCS可直接早期反映有無(wú)溶血及其嚴(yán)重程度。靈敏的RBCS測(cè)定輔助臨床解決鑒別貧血發(fā)病機(jī)制中的不顯著亞臨床溶血狀態(tài)，有助于指導(dǎo)治療，如再生障礙性貧血、腎性貧血、噬血細(xì)胞綜合征貧血、骨髓增生異常綜合征貧血、淋巴瘤貧血、白血病貧血、炎癥性貧血等^[17-23] 。若RBCS測(cè)定值<50 d，提示溶血參與此類(lèi)疾病進(jìn)展，治療措施要兼顧控制溶血發(fā)生會(huì)取得更好療效。

　　3.孤立性高膽紅素血癥鑒別診斷：孤立性高膽紅素血癥臨床常見(jiàn)，如何鑒別之源于肝?。ㄈ鏕ilbert綜合征）或溶血是臨床實(shí)踐中棘手問(wèn)題之一^[24-25] 。現(xiàn)有反映溶血的檢測(cè)指標(biāo)不能早期靈敏提示不典型的輕微溶血，RBCS測(cè)定為其鑒別診斷提供了可靠的實(shí)驗(yàn)室依據(jù)，可助之盡早明確診斷。

　　4. 溶血性疾病療效判斷及早期預(yù)測(cè)復(fù)發(fā)

　　RBCS可作為抗溶血治療療效觀察的重要指標(biāo)，尤其動(dòng)態(tài)檢測(cè)同一患者的RBCS，較目前其他指標(biāo)可以早期反映溶血發(fā)生及程度。適用于溶貧治療期間的療效評(píng)估、溶血復(fù)發(fā)的早期識(shí)別等。

　　總之，正確檢測(cè)RBCS，有利于深入開(kāi)展紅細(xì)胞疾病的基礎(chǔ)及臨床研究。

　　執(zhí)筆者 ： 王一浩（天津醫(yī)科大學(xué)總醫(yī)院血液科）

　　參與共識(shí)討論的專(zhuān)家（按照姓氏筆畫(huà)排序） ： 王化泉（天津醫(yī)科大學(xué)總醫(yī)院血液科） 、 王欣（山東省立醫(yī)院血液科） 、方美云（大連醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院血液科） 、 王順清（廣州市第一人民醫(yī)院血液科） 、 白潔（天津醫(yī)科大學(xué)第二醫(yī)院血液科） 、 付蓉（天津醫(yī)科大學(xué)總醫(yī)院血液科） 、 劉代紅（解放軍總醫(yī)院血液科） 、 劉紅（南通大學(xué)附屬醫(yī)院血液科） 、 孫自敏（安徽省立醫(yī)院血液科） 、 劉啟發(fā)（南方醫(yī)科大學(xué)南方醫(yī)院血液科） 、 劉欣（安徽省立醫(yī)院血液科） 、 江明（新疆醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院血液科） 、 劉卓剛（中國(guó)醫(yī)科大學(xué)附屬盛京醫(yī)院血液科） 、 任金海（河北醫(yī)科大學(xué)第二醫(yī)院血液科） 、 劉容容（廣西醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院血液科） 、 劉清池（河北醫(yī)科大學(xué)第一醫(yī)院血液科） 、 劉輝（北京醫(yī)院血液科） 、 李乃農(nóng)（福建醫(yī)科大學(xué)附屬協(xié)和醫(yī)院血液科）、何廣勝（江蘇省人民醫(yī)院血液科） 、 李文倩（青海省人民醫(yī)院血液科） 、 佟紅艷（浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第一醫(yī)院血液科） 、 張連生（蘭州大學(xué)第二醫(yī)院血液科） 、 陳彤（上海復(fù)旦大學(xué)附屬華山醫(yī)院血液科） 、張?zhí)K江（上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬瑞金醫(yī)院血液科） 、 李麗娟（天津醫(yī)科大學(xué)總醫(yī)院血液科） 、 邵宗鴻（天津醫(yī)科大學(xué)總醫(yī)院血液科） 、 杜欣（廣東省人民醫(yī)院血液科） 、 陳苗（北京協(xié)和醫(yī)院血液科） 、 楊波（山西醫(yī)科大學(xué)第二院血液科） 、 劉開(kāi)彥（北京大學(xué)人民醫(yī)院血液科） 、 吳俁（四川大學(xué)華西醫(yī)院血液科） 、 宋強(qiáng)（山東大學(xué)齊魯醫(yī)院血液科） 、 李靜（西安交通大學(xué)第一附屬醫(yī)院血液科） 、 吳德沛（蘇州大學(xué)附屬第一醫(yī)院血液科） 、 李德鵬（徐州醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院血液科） 、 李燕（新疆維吾爾自治區(qū)人民醫(yī)院血液科） 、 李薇（吉林大學(xué)第一醫(yī)院腫瘤中心） 、 孟凡凱（華中科技大學(xué)同濟(jì)醫(yī)學(xué)院附屬同濟(jì)醫(yī)院血液科） 、 鄭以州（中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院血液病醫(yī)院） 、 林圣云（浙江省中醫(yī)院血液科） 、 林麗娥（海南省人民醫(yī)院血液科） 、金潔（浙江大學(xué)附屬第一醫(yī)院血液科） 、 羅建民（河北醫(yī)科大學(xué)第二醫(yī)院血液科） 、 苗瞄（蘇州大學(xué)附屬第一醫(yī)院血液科） 、 林贈(zèng)華（南通大學(xué)附屬醫(yī)院血液科） 、 姜中興（鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院血液科） 、 侯明（山東大學(xué)齊魯醫(yī)院血液科） 、施均（中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院血液病醫(yī)院血液科） 、 趙明峰（天津市第一中心醫(yī)院血液科） 、 胡建達(dá)（福建醫(yī)科大學(xué)附屬協(xié)和醫(yī)院血液科） 、 胡亮釘（解放軍總醫(yī)院第五醫(yī)學(xué)中心血液科） 、洪梅（華中科技大學(xué)同濟(jì)醫(yī)學(xué)院附屬協(xié)和醫(yī)院血液科） 、高廣勛（空軍軍醫(yī)大學(xué)西京醫(yī)院血液科） 、 賈晉松（北京大學(xué)人民醫(yī)院血液科） 、 高曉寧（解放軍總醫(yī)院血液科） 、 常春康（上海市第六人民醫(yī)院血液科） 、 黃曉軍（北京大學(xué)人民醫(yī)院血液科） 、 梁愛(ài)斌（上海市同濟(jì)醫(yī)院血液科）、曾云（昆明醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院血液科） 、 韓冰（北京協(xié)和醫(yī)院血液科） 、 董寶俠（空軍軍醫(yī)大學(xué)西京醫(yī)院血液科） 、 戴敏（南方醫(yī)科大學(xué)南方醫(yī)院血液科）利益沖突 所有作者均聲明不存在利益沖突

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（收稿日期：2019-06-18）