高清妍 朱陽(yáng)敏 胡靖 郭潔 鮑本霖 趙馨 葉蕾 李園 彭廣新 李建平 李洋 樊慧慧 宋琳 井麗萍 張莉 張鳳奎

中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院血液病醫(yī)院　北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院血液學(xué)研究所，天津　300020

通信作者：張鳳奎，Email: zhfk@hotmail.com

　　摘要目的

　　評(píng)估真性紅細(xì)胞增多癥（PV）患者的紅細(xì)胞壽命，探討其影響因素。方法 連續(xù)納入2017年2月至2018年12月中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院血液病醫(yī)院確診的27例PV患者，以同期18例健康志愿者為正常對(duì)照，采用內(nèi)源性一氧化碳呼氣試驗(yàn)方法檢測(cè)紅細(xì)胞壽命，行相關(guān)性分析評(píng)估其影響因素。結(jié)果 27例PV患者中位紅細(xì)胞壽命為80（35~120）d，較正常對(duì)照組的110.5（69~166）d明顯縮短（P<0.05），平均縮短35.3 d。10例初診PV患者紅細(xì)胞壽命為98（35~117）d，17例正在行羥基脲和/或干擾素藥物治療者的紅細(xì)胞壽命為69（45~120）d，兩組紅細(xì)胞壽命均較正常對(duì)照縮短（P=0.010，0.000）。相關(guān)性分析顯示，初診PV患者的紅細(xì)胞壽命與JAK2突變基因負(fù)荷量呈正相關(guān)（r=0.900，P=0.037），與外周血淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)（r=-0.742，P=0.014）及血清維生素B₁₂水平（r=-0.821，P=0.023）呈負(fù)相關(guān)。結(jié)論 PV患者紅細(xì)胞壽命較健康者縮短約1/3，且與JAK2突變基因負(fù)荷量、淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)、血清維生素B₁₂水平相關(guān)。

　　【關(guān)鍵詞】 紅細(xì)胞增多癥，真性 ；紅細(xì)胞壽命 ；一氧化碳呼氣試驗(yàn)

　　DOI:10.3760/cma.j.issn.0578-1426.2019.10.010

　　Red blood cell lifespan detected by endogenous carbon monoxide breath test in patients with polycythemia vera

　　Gao Qingyan;Zhu Yangmin;Hu Jing;Guo Jie;Bao Benlin;Zhao Xin;Ye Lei;Li Yuan;Peng Guangxin;Li Jianping;Li Yang;Fan Huihui;Song Lin;Jing Liping;Zhang Li;Zhang Fengkui(Institute of Hematology and Blood Diseases Hospital,Chinese Academy of Medical Sciences & Peking Union Medical College,Tianjin 300020,China

　　Corresponding author:Zhang Fengkui,Email:zhfk@hotmail.com

　　【Abstract】 Objective To detect the red blood cell lifespan in patients with polycythemia vera (PV), and explore the influencing factors. Methods From February 2017 to December 2018, 27 patients with PV at Blood Diseases Hospital, Chinese Academy of Medical Science and 18 normal controls were recruited. Red blood cell lifespan was detected by endogenous carbon monoxide (CO) breath test. The related factors were analyzed. Results The average red blood cell lifespan of 27 PV patients was 80 (range, 35-120) days (d), which was significantly shorter than that of the normal controls [110.5(69-166) d, P<0.05], namely 35.3 d shorter. The red blood cell lifespan of ten newly diagnosed patients and 17 patients who were treated with hydroxyurea and/or interferon were 98 (35-117) d and 69 (45-120) d, respectively, which were both shorter than that of the normal control (P=0.010, 0.000). Correlation analysis showed that red blood cell lifespan of patients with newly diagnosed PV was associated with JAK2 mutation allele burden (r=0.900, P=0.037), peripheral blood lymphocyte count (r=-0.742, P=0.014) and the level of serum vitamin B₁₂ (r=-0.821, P=0.023). Conclusion The lifespan of red blood cells in patients with PV is about one?third shorter than normal, and is related to JAK2 mutation allele burden, absolute lymphocyte count, and serum vitamin B₁₂ level.

　　【Key words】 Polycythemia vera Red blood cell lifespan Carbon monoxide breath test

　　DOI:10.3760/cma.j.issn.0578-1426.2019.10.010

　　真性紅細(xì)胞增多癥(polycythemia vera , PV)是起源于骨髓造血干細(xì)胞的慢性獲得性骨髓增殖性腫瘤 (myeloproliferative neoplasms , MPN)，其特征是外周血成熟紅細(xì)胞和/或自細(xì)胞、血小板異常增多，并伴血勃滯性增高和髓外造血，發(fā)生骨髓纖維化和白血病轉(zhuǎn)化傾向增高^[1-2]。研究表明，絕大多數(shù)PV發(fā)病與JAK2基因V617F突變相關(guān)^［3］，JAK2基因編碼區(qū)第1 849位核昔酸由G點(diǎn)突變?yōu)門，致使 Janus 激酶 2 蛋白第 617 位氨基酸 頻氨酸被替代為苯丙氨酸，引起細(xì)胞自發(fā)酷氨酸磷酸化、JAK/STAT通路激活，促進(jìn)造血祖細(xì)胞 對(duì)紅細(xì)胞生成素 （erythropoietin , EPO） 等造血調(diào)控因子反應(yīng)^［3］。另外 ，近年發(fā)現(xiàn) JAK2 基因12號(hào)外顯子、MPL及CALR等基因突變也與PV發(fā)病相關(guān)。

　　盡管 MPN 患者過量生成的外周血細(xì)胞形態(tài)大致正常，但對(duì)原發(fā)性血小板增多癥患者的研究發(fā) 現(xiàn)，初診時(shí)其外周血血小板壽命較正常人縮短 ，即使經(jīng)白消安治療后血小板計(jì)數(shù)恢復(fù)正常，其血小板壽命仍明顯縮短^［4］。因而，形態(tài)正常的MPN血細(xì)胞質(zhì)量仍可能有異于正常血細(xì)胞。我們應(yīng)用快速內(nèi)源性 co 呼吸試驗(yàn)檢測(cè) PV 患者的紅細(xì)胞壽命^［5］，以期探究PV病理機(jī)制及紅細(xì)胞代謝動(dòng)力學(xué)。

　　對(duì)象與方法

　　1.研究對(duì)象：連續(xù)納入2017年2月至2018年12月中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院血液病醫(yī)院貧血診療中心收治并確診的27例PV患者。所有患者均經(jīng)仔細(xì)詢問病史、體格檢查，完善外周血細(xì)胞計(jì)數(shù)和涂片分類、肝腎功能、動(dòng)脈血?dú)夥治?、骨髓穿刺涂片、骨髓活檢切片病理細(xì)胞學(xué)分析和網(wǎng)狀纖維染色、JAK2基因12及14號(hào)外顯子、CALR基因9號(hào)外顯子、MPL基因10號(hào)外顯子突變分析、BCR/ABL融合基因檢測(cè)、血清EPO水平測(cè)定等檢查，除外繼發(fā)性紅細(xì)胞增多病因，符合PV診斷標(biāo)準(zhǔn)^［6］正常對(duì)照組18例，為健康體檢者，既往無慢性病史及異常體格檢查體征，血常規(guī)、肝腎功能、心肺功能、尿糞常規(guī)檢查均無異常，且在納人研究之前至少8周內(nèi)無急性疾病、用藥史、吸煙史。

　　2.紅細(xì)胞壽命測(cè)定：采用內(nèi)源性co呼氣試驗(yàn)方法檢測(cè)紅細(xì)胞壽命^［5］,RBCS-01型紅細(xì)胞壽命測(cè)定儀由深圳先亞生物科技有限公司生產(chǎn)。采氣前24h內(nèi)嚴(yán)禁吸煙，采氣時(shí)間限定在清晨起床8:00至12:00，受檢者保持空腹、靜息狀態(tài)。采氣時(shí)受試者首先深吸氣，屏氣10s以上，隨之口含密封鋁筒肺泡氣收集袋的單向?qū)夤苌詈魵?，去除呼吸道死腔氣體后，收納呼出氣；同時(shí)，于動(dòng)氣泵采集同室空氣樣本。2份氣樣同時(shí)送檢，上機(jī)測(cè)定co濃度。儀器操作嚴(yán)格按照儀器使用說明進(jìn)行。所有患者及正常對(duì)照紅細(xì)胞壽命均重復(fù)測(cè)量2次，取平均值。

　　3.統(tǒng)計(jì)學(xué)處理：數(shù)據(jù)采用SPSS25.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。計(jì)數(shù)資料以例數(shù)和百分比表示，采用卡方檢驗(yàn)進(jìn)行分析；對(duì)于計(jì)量資料，統(tǒng)一以M（范圍）表示。符合正態(tài)分布的資料采用t檢驗(yàn)，非正態(tài)分布資料采用秩和檢驗(yàn)進(jìn)行分析。采用Pearson法（正態(tài)分布）或Spearman法（非正態(tài)分布）進(jìn)行相關(guān)性分析。以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

　　結(jié)果

　　1.兩組基本情況：27例PV患者，男15例，女12例，中位年齡64(27~79）歲。JAK2基因突

　　變陽(yáng)性者22例（81.5%），突變基因負(fù)荷量中位值為54.60%(0.37%~84.94%）;JAK2、CALR、MPL基因突變均陰性者5例（18.5%）。JAK2突變中，21例為JAK2 V617F突變，1例為JAK2Exon12突變（p.E543-D544del）。27例患者在接受紅細(xì)胞壽命檢查時(shí)，10例為初診未經(jīng)任何治療干預(yù)患者，17例為院外疑診并已行藥物（羥基脲和/或干擾素）干預(yù)治療，兩組患者血紅蛋白水平的差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.180）。27例患者基線情況見表1。18例正常對(duì)照，男5例，女13例，年齡37(25～64）歲，血紅蛋白138(117～157)g/L。

　　2.紅細(xì)胞壽命測(cè)定（圖1～4）:27例PV患者應(yīng)用內(nèi)源性CO呼氣試驗(yàn)測(cè)得紅細(xì)胞壽命為80(35～120)d,而正常對(duì)照組紅細(xì)胞壽命為110.5(69～166)d,PV患者紅細(xì)胞壽命較正常對(duì)照明顯縮短（P=0.000），平均縮短35.3d，約為正常紅細(xì)胞壽命的1/3。22例JAK2突變者紅細(xì)胞壽命為77(43～120)d，其中21例JAK2 V617F突變者為74(43～120)d,1例JAK2 Exonl2突變者為83d;5例JAK2,CALR、MPL基因突變均陰性的PV患者紅細(xì)胞壽命為100(35～117)d。10例初診患者紅細(xì)胞壽命為98(35～117)d,17例藥物治療干預(yù)者紅細(xì)胞壽命為69(45～120)d，兩組比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.243）；與正常對(duì)照比較，初診和藥物治療干預(yù)的PV患者的紅細(xì)胞壽命均明顯縮短（P=0.010,0.000）。

　　3.影響紅細(xì)胞壽命的相關(guān)因素分析：我們分析10例未經(jīng)治療干預(yù)的初診PV患者紅細(xì)胞壽命相關(guān)因素顯示，PV紅細(xì)胞壽命與其JAK2突變基因負(fù)荷量（r=0.900,P=0.037）呈正相關(guān)，與外周血淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)（r=-0.742,P=0.014）和血清維生素B₁₂水平（r=-0.821,P=0.023）呈負(fù)相關(guān)；與患者性別、現(xiàn)實(shí)年齡、初始發(fā)病年齡、病程時(shí)間（發(fā)現(xiàn)紅細(xì)胞增多／癥狀出現(xiàn)至紅細(xì)胞壽命檢測(cè)時(shí)間）、外周血臼細(xì)胞計(jì)數(shù)、紅細(xì)胞計(jì)數(shù)、血小板計(jì)數(shù)、血紅蛋白濃度、血細(xì)胞比容、網(wǎng)織紅細(xì)胞絕對(duì)值、高熒光網(wǎng)織紅細(xì)胞比例、總膽紅素、間接膽紅素、細(xì)胞因子水平（包括IL-1β,IL-2R,IL-6、IL-8、IL-10）、血清EPO濃度、可熔性轉(zhuǎn)鐵蛋白受體濃度及脾臟腫大程度無相關(guān)性。

　　內(nèi)源、性co呼氣試驗(yàn)檢測(cè)紅細(xì)胞壽命的原理是基于快速檢測(cè)肺泡呼出氣體中 co濃度可反映即時(shí)機(jī)體紅細(xì)胞血紅蛋白分解，以間接推算紅細(xì)胞活存情況 ^[7] Zhang等^[5] 采用該方法檢測(cè)正常人紅細(xì)胞壽命為（126±26)d（范圍82～215d），與傳統(tǒng)標(biāo)記法檢測(cè)結(jié)果范圍相當(dāng)，而溶血性貧血患者紅細(xì)胞壽命明顯縮短[(29±14)d］。本研究應(yīng)用內(nèi)源性CO呼氣試驗(yàn)法測(cè)得18例正常對(duì)照紅細(xì)胞壽命為110.5(69～166)d，與文獻(xiàn)報(bào)道的正常人紅細(xì)胞壽命一致^[5]，進(jìn)一步驗(yàn)證本方法可行 、結(jié)果可靠。

　　早在半世紀(jì)前，即有研究應(yīng)用標(biāo)記法檢測(cè)紅細(xì)胞增多癥的紅細(xì)胞壽命。London和Shemin^[7]應(yīng)用¹⁵N甘氨酸標(biāo)記法檢測(cè)1例PV患者的紅細(xì)胞壽命，顯示為正常（131d）。Huff等^［8］應(yīng)用放射活性⁵⁹Fe檢測(cè)未治療的PV患者及經(jīng)放射性同位素治療后未達(dá)滿意療效的PV患者鐵代謝轉(zhuǎn)換率，是正常對(duì)照5倍，紅細(xì)胞鐵更新速率遠(yuǎn)快于機(jī)體循環(huán)紅細(xì)胞數(shù)增長(zhǎng)，提示此部分PV患者體內(nèi)存在紅細(xì)胞壽命縮短；而檢測(cè)繼發(fā)性紅細(xì)胞增多癥患者鐵周轉(zhuǎn)率為正常2倍，但其接近根據(jù)患者紅細(xì)胞數(shù)增長(zhǎng)值推測(cè)的鐵轉(zhuǎn)換率。Johnson等^［9］應(yīng)用⁵¹Cr也發(fā)現(xiàn)PV患者紅細(xì)胞壽命縮短。本研究首次報(bào)道應(yīng)用內(nèi)源性co呼氣試驗(yàn)檢測(cè)PV紅細(xì)胞壽命為80(35～120)d，較正常對(duì)照明顯縮短，平均縮短35.3cl。將治療干預(yù)因素排除，在初診患者仍顯示紅細(xì)胞壽命較正常明顯縮短，這與既往多數(shù)采用標(biāo)記法的檢測(cè)結(jié)果一致。

　　雖然不同方法檢測(cè)PV患者紅細(xì)胞壽命多提示較正?？s短，但引起紅細(xì)胞壽命縮短的原因尚不十分明確。內(nèi)游、性co呼氣試驗(yàn)檢測(cè)的是機(jī)體整體紅細(xì)胞即時(shí)血紅蛋白分解，并不能專一地檢測(cè)PV JAK2突變克隆生成的紅細(xì)胞或正常紅細(xì)胞。就紅細(xì)胞自身改變而言，本研究相關(guān)性分析顯示初診PV患者紅細(xì)胞壽命與JAK2基因突變負(fù)荷量呈正相關(guān)（r=0.900,P=0.037），而非明顯負(fù)相關(guān)，至少提示紅細(xì)胞壽命縮短并非主要是由JAK2突變?cè)煅杉?xì)胞克隆生成紅細(xì)胞異常所致。盡管Berlin等^［10]應(yīng)用¹⁴C甘氨酸標(biāo)記紅細(xì)胞確實(shí)發(fā)現(xiàn)PV患者體內(nèi)存在壽命接近正常和明顯縮短兩群明顯不同壽命的成熟紅細(xì)胞，但未能證實(shí)壽命縮短的紅細(xì)胞群的確切來源。而Bogdanova等^［11］在紅細(xì)胞增多癥小鼠中證明新生紅細(xì)胞比例增高，Bartos和Desforges^[12]通過檢測(cè)PV患者紅細(xì)胞酶學(xué)的變化，也發(fā)現(xiàn)葡萄糖6磷酸脫氫酶、天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶等在“較年輕”紅細(xì)胞中活性較高的酶在PV患者中活性亦明顯升高，提示PV患者體內(nèi)紅細(xì)胞群體可能較為“年輕”，但尚不清楚酶活性改變的紅細(xì)胞來源及是否壽命縮短。本研究同樣顯示高熒光網(wǎng)織紅細(xì)胞、可溶性轉(zhuǎn)鐵蛋白受體等標(biāo)志新生紅細(xì)胞生成增多指標(biāo)與PV患者紅細(xì)胞壽命無相關(guān)性。此外，Avissar等^［13]檢測(cè)了32例PV患者細(xì)胞氧化還原酶活性，發(fā)現(xiàn)酶活性表現(xiàn)為缺陷的僅有谷胱甘肽還原酶 (glutathione reductase,GR），體外引入其輔因子黃素腺嘌呤二核苷酸（flavin adenine dinucleotide,FAD）后，GR活性可恢復(fù)正常，推測(cè)過度紅系造血或放血治療導(dǎo)致紅細(xì)胞內(nèi)FAD或其前體核黃素缺乏，可能導(dǎo)致紅細(xì)胞壽命縮短。我們的研究顯示PV患者的紅細(xì)胞壽命與造血原料含量無相關(guān)性，而初診者紅細(xì)胞壽命與血清維生素B₁₂水平呈負(fù)相關(guān)，但維生素B₁₂與紅細(xì)胞壽命如何相互影響尚不明確。

　　除紅細(xì)胞自身改變外，單核巨噬系統(tǒng)對(duì)紅細(xì)胞吞噬作用增強(qiáng)也可使紅細(xì)胞壽命縮短。Bogdanova等^［11］發(fā)現(xiàn)紅細(xì)胞增多癥tg6小鼠體外巨噬細(xì)胞活性明顯強(qiáng)于野生型，tg6小鼠紅細(xì)胞更易被巨噬細(xì)胞捕獲，體內(nèi)示蹤發(fā)現(xiàn)肝臟巨噬細(xì)胞吞噬紅細(xì)胞顯著增加。本研究結(jié)果顯示紅細(xì)胞壽命縮短與患者脾臟大小無關(guān)，提示紅細(xì)胞清除及巨噬細(xì)胞活性與脾臟大小不成比例。因缺乏有效評(píng)價(jià)肝臟大小的指標(biāo)，我們未能證實(shí)肝臟對(duì)紅細(xì)胞壽命的影響。此外，研究發(fā)現(xiàn)IFNγ等炎癥細(xì)胞因子可引起單核巨噬細(xì)胞系統(tǒng)激活，使紅細(xì)胞被過多吞噬、分解，紅細(xì)胞壽命縮短^［14-15］這提示紅細(xì)胞壽命可能與機(jī)體炎癥反應(yīng)有關(guān)。我國(guó)學(xué)者亦發(fā)現(xiàn)，IL-2受體、IL-6、IL-8等淋巴細(xì)胞因子水平升高可能與再生障礙性貧血紅細(xì)胞壽命縮短有關(guān)^[16] 。我們對(duì)初診PV患者的紅細(xì)胞壽命進(jìn)行相關(guān)因素分析，結(jié)果顯示患者紅細(xì)胞壽命與外周血淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)（r=-0.742,P=0.014）呈負(fù)相關(guān)，但未發(fā)現(xiàn)其與包括IL-113、IL-2受體、IL-6、IL-8、IL-10等在內(nèi)的細(xì)胞因子水平等炎癥介質(zhì)存在相關(guān)性。鑒于樣本數(shù)量限制，我們未進(jìn)行紅細(xì)胞壽命與各淋巴細(xì)胞亞群相關(guān)性分析，無法證實(shí)炎癥細(xì)胞及其介質(zhì)對(duì)PV患者紅細(xì)胞壽命的影響。

　　Pollycove等^［17］通過鐵代謝動(dòng)力學(xué)分析，認(rèn)為PV紅細(xì)胞壽命隨病程發(fā)展可由正常變?yōu)榭s短，患者白細(xì)胞、血小板亦存在隨病程發(fā)展壽命縮短的現(xiàn)象，推測(cè)PV自然病程可能是具有生存優(yōu)勢(shì)的功能性改變的造血干細(xì)胞克隆性擴(kuò)增的結(jié)果。然而，本研究結(jié)果未提示PV紅細(xì)胞壽命與病程時(shí)間相關(guān)，且初診患者紅細(xì)胞壽命與基因突變負(fù)荷量呈正相關(guān)，故PV病程發(fā)展中的紅細(xì)胞壽命變化尚需進(jìn)一步研究。另外，需注意的是本研究中PV組患者中位年齡為64(2779）歲，相關(guān)性分析顯示患者紅細(xì)胞壽命與年齡無關(guān)，既往研究顯示紅細(xì)胞壽命不受年齡影響，故我們采用了血液學(xué)正常的中青年健康體檢者作為正常人紅細(xì)胞壽命對(duì)照。未來，擴(kuò)大不同年齡亞組正常人及PV疾病組樣本量應(yīng)該可獲得更多確證。

　　Bogdanova等^［11］曾通過EPO過表達(dá)引起tg6小鼠出現(xiàn)紅細(xì)胞增多表型，發(fā)現(xiàn)小鼠紅細(xì)胞中加速老化標(biāo)志物增多，紅細(xì)胞壽命縮短（比野生型鼠縮短70%），提示紅細(xì)胞加速老化、壽命縮短可能是機(jī)體對(duì)紅細(xì)胞絕對(duì)數(shù)量增加作出的代償性反應(yīng)。PV患者出現(xiàn)紅細(xì)胞壽命縮短可能亦是機(jī)體對(duì)JAK2突變引起紅細(xì)胞生成絕對(duì)增加作出的適應(yīng)性代償。

　　另外，正在起羥基脲/干擾素藥物治療的PV患者的紅細(xì)胞壽命為69(45～120)d，似較初診患者的紅細(xì)胞壽命98(35～117)d更短，提示羥基脲、干擾素等藥物干預(yù)可能進(jìn)一步縮短紅細(xì)胞壽命。推測(cè)羥基脲/干擾素治療除可通過抑制骨髓增殖引起血細(xì)胞生成減少，似乎還可通過縮短成熟紅細(xì)胞壽命降低PV患者的血細(xì)胞壓積。

　　我們首次報(bào)道內(nèi)源性co呼氣試驗(yàn)檢測(cè)PV患者的紅細(xì)胞壽命較正常人縮短約1/3,PV外周血血紅蛋白明顯增高可能主要是紅細(xì)胞生成增加而非壽命延長(zhǎng)所致?？s短紅細(xì)胞壽命或是機(jī)體代償性減少過量紅細(xì)胞生成的代償性反應(yīng)。

　　利益沖突 所有作者均聲明不存在利益沖突

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（收稿日期：2019-04-29)

（本文編輯：沈志偉）

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