中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院血液學(xué)研究所

儲(chǔ)榆林 劉訪(fǎng)杰 楊天橙 王云祥 羅新

再生障礙性貧血（簡(jiǎn)稱(chēng)再障）是一組紅髓總量減少的疾病。同時(shí)，紅細(xì)胞系統(tǒng)也有一些質(zhì)的改變。如：紅細(xì)胞內(nèi)游離卟啉和抗堿血紅蛋白含量增高；亞細(xì)胞結(jié)構(gòu)和生化組成異常；鐵利用障礙；紅細(xì)胞壽命縮短等。利用放射性核素⁵¹鉻標(biāo)記紅細(xì)胞，測(cè)定患者紅細(xì)胞外表半生存時(shí)間（T_1/2）的方法已廣泛應(yīng)用于臨床。對(duì)再障患者紅細(xì)胞T1/2國(guó)內(nèi)外亦有一些論述^1-3。肝脾死亡指數(shù)作為脾切除的指征和估計(jì)療效的依據(jù)，首先應(yīng)用于溶血性貧血，但有關(guān)再障的報(bào)道甚少。本文僅就1979年以來(lái)我們對(duì)再障患者紅細(xì)胞T1/2及其破壞部位測(cè)定的臨床意義，進(jìn)行初步探討。

材料與方法

一、檢查對(duì)象

（1）再障患者：診斷均符合1981年修訂的全國(guó)再障診斷標(biāo)準(zhǔn)⁴。1979年2月-1981年5月共檢查慢性再障23例，均系住院患者。其中男16例，女7例。年齡11-48歲。其中兒童1例（11歲），成人22例。發(fā)病原因不明16例，繼發(fā)于藥物7例。入院時(shí)病程1月-12年，中數(shù)病程2月。均無(wú)肝脾腫大?；颊咦≡浩陂g曾用中藥、雄性素，強(qiáng)的松、氯化鈷等治療，7例還作了脾切除術(shù)。全部患者均進(jìn)行了紅細(xì)胞T1/2及破壞部位的體表測(cè)定。受檢者均停止輸血3周以上，檢查過(guò)程中不輸血、輸液。

（2）健康人：均系本院職工，無(wú)血液及肝脾疾患。共檢查16例，其中男9例，女7例。年齡25-49歲。

二、測(cè)定方法

（一）紅細(xì)胞T1/2測(cè)定⁵：采用⁵¹鉻酸鈉法：Na₂⁵¹CrO₄由中國(guó)科學(xué)院原子能研究所供給。半衰期27.8天，比放射性50mci/mg。以ACD溶液抗凝，取患者靜脈血20ml，加入Na₂⁵¹CrO₄50-100μCi，37℃孵育30分鐘后，再加入維生素C50mg終止標(biāo)記。將標(biāo)記血液注入患者肘靜脈，于注入后30分鐘、1日、2日。以后隔日取血測(cè)定血液樣品，用外推法或公式計(jì)算紅細(xì)胞T1/2值。

（三）紅細(xì)胞破壞部位測(cè)定⁶：于注入⁵¹Cr標(biāo)記血液后30分鐘，將張角型γ閃爍探頭分別對(duì)準(zhǔn)肝脾體表投影部位進(jìn)行測(cè)定，以后每次取血日均重復(fù)測(cè)定1次，直至到達(dá)紅細(xì)胞T1/2時(shí)為止。測(cè)得數(shù)值按公式分別算出脾/肝比值（S/L）、肝死亡指數(shù)（LDI），脾死亡指數(shù)（SDI）、脾定位指數(shù)（SLI）。

三、觀察項(xiàng)目

包括入院后至紅細(xì)胞T1/2測(cè)定時(shí)的臨床出血、感染情況，抗堿血紅蛋白，紅細(xì)胞cAMP等。將接近紅細(xì)胞T1/2檢查時(shí)的血象、骨髓象與脾切除后3-7月的血象、骨髓象進(jìn)行比較。23例患者入院后均進(jìn)行了紅細(xì)胞T1/2及破壞部位測(cè)定。其中7例于脾切除后2-7月復(fù)查紅細(xì)胞T1/2。

結(jié)果

一、再障患者紅細(xì)胞T1/2均值（19.2±3.3天）較健康人（25.3±3.7天）縮短，兩組間有顯著差異（P<0.05）。其中屬于正常（>20天）9例，占39.1%；輕度縮短（17-20天）8例，占34.8%；明顯縮短（<17天）6例，占26.1%。紅細(xì)胞破壞部位測(cè)定，再障組SLI均值（1.22±0.32）較健康組（0.75±0.20）增高，兩組間有顯著差異（P<0.05）。其中2例>2，9例>1,12例<1（正常）。健康組1例>1，其余均<1。此外，再障組出現(xiàn)SDI增高6例，LDI及S/L增高各2例，但與健康組之間無(wú)顯著差異（P>0.05）（表一）。

二、再障患者按紅細(xì)胞T1/2正常與縮短分成兩組進(jìn)行比較，在臨床表現(xiàn)、血象、骨髓象、其他實(shí)驗(yàn)室檢查及轉(zhuǎn)歸等方面存在某些差異。紅細(xì)胞T1/2縮短組患者貧血、出血、感染似比較T1/2正常組明顯；平均病程明顯縮短，血紅細(xì)胞蛋白水平明顯減低，與T1/2正常組比較，兩組間有非常顯著差異（P<0.005）。T1/2縮短組網(wǎng)織紅細(xì)胞絕對(duì)值及骨髓紅細(xì)胞系統(tǒng)百分?jǐn)?shù)比T1/2正常組為低，但無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。骨髓增生程度也似T1/2正常組為好。其他各項(xiàng)均無(wú)顯著差異（表二）。

再障患者紅細(xì)胞T1/2、SDI、SLI按患者自身血紅蛋白水平，網(wǎng)織紅細(xì)胞絕對(duì)值、骨髓增生程度及紅細(xì)胞系統(tǒng)百分?jǐn)?shù)各分成兩組進(jìn)行比較發(fā)現(xiàn)：1.血紅蛋白>6 g%組紅細(xì)胞T1/2均值正常，<6g%組縮短，兩組間有非常顯著差異（P<0.002）。2.骨髓（均為腸骨）增生活躍組紅細(xì)胞T1/2均值正常，增生減低組縮短，兩組間有顯著差異（P<0.05）。3.骨髓紅細(xì)胞系統(tǒng)>30%組SDI均值增高，10-30%組正常，兩組間有顯著差異（P<0.05）。各組件SLI無(wú)差異。網(wǎng)組紅細(xì)胞絕對(duì)值高低與紅細(xì)胞T1/2、SDI、SLI之間無(wú)明顯關(guān)系（表三、四）。

三、7例再障患者切脾前檢查紅細(xì)胞T1/2，3例正常，4例縮短（14.8-18.5天）。LDI均正常當(dāng)，SDI明顯增高（119）1例，S/L增高（2.08、2.89）2例，SLI增高（1.3、2.1）2例。術(shù)后2-7月復(fù)查紅細(xì)胞T1/2，原來(lái)縮短的4例分別延長(zhǎng)2-14.2天，其中3例恢復(fù)正常，1例略短（19.5天）于正常。切脾后患者并用中藥、丙酸睪丸酮、康力龍、強(qiáng)的松、氯化鈷等治療，其中6例于3-7月出現(xiàn)明顯療效，血紅蛋白達(dá)10-14.2%，白細(xì)胞正常，血小板3-11萬(wàn)/mm3】。僅1例無(wú)效（表五）。

7例再障患者脾臟病例檢查，6例脾重量低于正常為50-120g（正常150-200g），體積小為96-252cm³（正常288-504cm³）。例3因充血性脾腫大，脾重255g，體積512cm³，均超過(guò)正常。鏡下發(fā)現(xiàn)7例中有6例脾竇擴(kuò)張，往往伴有內(nèi)皮細(xì)胞增生，2例并可見(jiàn)吞噬現(xiàn)象。5例脾小體有不同程度萎縮。4例有髓外造血現(xiàn)象。

討論

六十年代，國(guó)外已有學(xué)者證明一些再障患者紅細(xì)胞壽命縮短^1-2。血研所研究了紅細(xì)胞壽命及有關(guān)造血的一些指標(biāo)，認(rèn)為再長(zhǎng)存在無(wú)效造血，甚至有無(wú)效性血紅蛋白生成⁷。近年來(lái)，蘇州醫(yī)學(xué)附屬醫(yī)院測(cè)定19例再障紅細(xì)胞T1/2，其中縮短15例，站78.4%³；四川醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院檢查5例再障紅細(xì)胞T1/2均值為18天（正常26.5天）⁸。本文測(cè)定23例紅細(xì)胞T1/2，其中縮短14例，占60.9%，因此，可以認(rèn)為多數(shù)再障患者紅細(xì)胞T1/2有不同程度縮短。

導(dǎo)致紅細(xì)胞壽命縮短的原因包括四個(gè)方面：1.紅細(xì)胞本身內(nèi)有缺陷；2.機(jī)體單核巨噬細(xì)胞系統(tǒng)對(duì)紅細(xì)胞的過(guò)度清除；3.無(wú)效性紅細(xì)胞生成；4.血管內(nèi)溶血。后者主要見(jiàn)于溶血性貧血。我們認(rèn)為再障紅細(xì)胞T1/2縮短，主要與前面兩個(gè)原因有關(guān)。陸道培等曾將正常人紅細(xì)胞輸給患者，其壽命無(wú)明顯縮短，說(shuō)明患者紅細(xì)胞壽命縮短可能由于紅細(xì)胞本身有某種缺陷⁹。楊崇禮等觀察5例慢性再障骨髓細(xì)胞的超微結(jié)構(gòu)，發(fā)現(xiàn)各階段幼稚紅細(xì)胞均有菊花樣薄膜外形，較多成熟紅細(xì)胞失去光滑圓盤(pán)外形，出現(xiàn)各種不規(guī)則的異性紅細(xì)胞，其比例高達(dá)89%以上，說(shuō)明再障紅細(xì)胞膜有明顯異常¹⁰。甘午君等對(duì)再障患者紅細(xì)胞膜變異進(jìn)行研究，發(fā)現(xiàn)Ⅳ-Ⅰ及Ⅴ帶明顯增多，仍未患者幼稚紅細(xì)胞菊花樣包膜外形及異性紅細(xì)胞，似與膜蛋白組分變化有一定關(guān)系。同時(shí)發(fā)現(xiàn)患者紅細(xì)胞膜磷脂組成中磷脂酰膽堿異常，會(huì)影響有關(guān)膜上酶系統(tǒng)活力，使紅細(xì)胞的穩(wěn)定性降低¹¹。上述紅細(xì)胞形態(tài)異常及生化組分變異，使再障患者紅細(xì)胞在血液循環(huán)中容易碎裂，在單核巨噬細(xì)胞系統(tǒng)內(nèi)容易被滯留破壞。至于單核巨噬細(xì)胞系統(tǒng)對(duì)患者紅細(xì)胞的過(guò)度清除作用，可從本文所作的紅細(xì)胞破壞部位的體表測(cè)定得到證明：本組23例中SLI增高11例，占47%；SDI增高6例，占26.1%；LDI及S/L增高各2例，占8.7%。T1/2縮短組中7例（50%）伴有SDI、SLI、S/L不同程度增高，說(shuō)明部分患者紅細(xì)胞的主要滯留部位和破壞場(chǎng)所在脾臟，并與紅細(xì)胞T1/2的關(guān)系密切。

⁵¹Cr與紅細(xì)胞結(jié)合牢固，又不影響其代謝，方法比較簡(jiǎn)便、準(zhǔn)確，且能同時(shí)測(cè)定紅細(xì)胞T1/2及破壞部位。因此，Na₂⁵¹CrO₄法在血液學(xué)臨床應(yīng)用的范圍日益擴(kuò)大。此項(xiàng)檢查對(duì)多種溶血性貧血的診斷、鑒別診斷、治療和預(yù)后判斷有重要價(jià)值。進(jìn)一步研究還發(fā)現(xiàn)對(duì)骨髓纖維化、脾功能亢進(jìn)、慢性淋巴細(xì)胞白血病、慢性粒細(xì)胞白血病、白細(xì)胞和/或血小板減少、再障等也有一定意義。我們測(cè)定23例再障發(fā)現(xiàn)：1.再障患者紅細(xì)胞T1/2縮短組似較正常組病程短，貧血、出血、感染明顯，骨髓增生程度差，紅細(xì)胞系統(tǒng)百分?jǐn)?shù)及網(wǎng)織紅細(xì)胞局對(duì)值減少。紅細(xì)胞T1/2與血紅蛋白水平、骨髓增生程度似有平行關(guān)系。2.患者紅細(xì)胞破壞部位測(cè)定顯示：⁵¹Cr標(biāo)記紅細(xì)胞在肝脾過(guò)度積聚分四種情況：（1）僅在脾臟10例；（2）肝脾均有1例；（2）僅在肝臟1例；（4）肝脾均無(wú)11例。前兩種情況進(jìn)行脾切除治療可能有益。因再障的基本病變是造血功能障礙，我們認(rèn)為把骨髓增生程度、紅細(xì)胞T1/2紅細(xì)胞積聚破壞部位三者結(jié)果起來(lái)，作為確定是否適宜作脾切除的主要依據(jù)較為全面。3.本組有7例患者做了脾切除，按上述三項(xiàng)依據(jù)可歸納為兩種情況：（1）骨髓增生好，紅細(xì)胞T1/2縮短和/或紅細(xì)胞在脾臟破壞增多（例1、3-7）；（2）骨髓增生重度減低，紅細(xì)胞T1/2縮短（例2）。屬于第一種情況的患者切脾后3-7月病情即有明顯進(jìn)步，其共同點(diǎn)是骨髓增生好，如同時(shí)有紅細(xì)胞T1/2縮短和/或脾臟破壞增多，則顯效較快。術(shù)前我們估計(jì)例2手術(shù)效果不好，但患者堅(jiān)持要求切脾，術(shù)后同樣并用刺激造血的藥物，觀察7個(gè)月病情無(wú)改善。我們的觀察與Fe-rrata及Stosiei的觀點(diǎn)一直，即：紅細(xì)胞壽命縮短，特別是紅細(xì)胞在脾臟破壞增多，骨髓尚保持有造血功能的再障患者，適合作脾切除治療¹²。

綜上所述，紅細(xì)胞T1/2及其破壞部位測(cè)定對(duì)再障患者的病情，手術(shù)選擇和療效估計(jì)有一定意義，值得在今后臨床實(shí)踐中作進(jìn)一步探索。

小結(jié)

本文報(bào)告慢性再障患者23例及健康人16例紅細(xì)胞T1/2及其破壞部位的測(cè)定結(jié)果60.9%再障患者的紅細(xì)胞T1/2縮短。患者紅細(xì)胞T1/2縮短組似較T1/2正常組癥狀明顯，血象及骨髓象差。血紅蛋白大于6g%，骨髓增生活躍者紅細(xì)胞T1/2多屬正常。紅細(xì)胞在脾臟滯留和破壞增加者12例，占52.2%。骨髓紅細(xì)胞系統(tǒng)大于30%者，脾死亡指數(shù)多見(jiàn)增高。

對(duì)影響再障紅細(xì)胞壽命的主要原因，紅細(xì)胞本身的內(nèi)在缺陷和單核巨噬細(xì)胞系統(tǒng)對(duì)紅細(xì)胞的過(guò)度清除作用進(jìn)行了討論。

⁵¹Cr紅細(xì)胞T1/2其破壞部位測(cè)定對(duì)再障患者脾切除的選擇及療效估計(jì)有一定意義。

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Abstract

This paper reports the results of a clinical study of the life span and the site of destruction of erythrocytes of 16 normal human subjects and 23 patients with aplastic anemia as measured by 51Cr labeled method. 60.9% (14 cases) of the 23 aplastic anemia patients, the half life T1/2 of  erythrocyte was shortened (<20 days).

Patients with shortened T1/2 showed more prominant symptoms and worse blood and bone marrow pictures. When Hb>6 gm, and  marrow with normo-cellularity. The half life of the erythrocytes was usually normal. Increase of erythrocyte reservoir and destruction in the spleen were observed in 52.2% (12 cases) of the 23 aplastic anemia patients. Patients with erythroid series > 30%, spleen death rate was often elevated.

The above data suggested that there was a correlation between the severity of aplastic anemia and the erythrocyte life span and the site of cell destruction. Therapeutic effect of splenectomy showed good effect n patients with normo-cellularity of the bone marrow,shortened erythrocyte T1/2, Ligher spleen labeled index and spleen death index.