裴強(qiáng),申浩睿,張薇,周道斌*

中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院、北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院北京協(xié)和醫(yī)院血液科,北京100730

摘要  目的：探討紅細(xì)胞壽命變化在淋巴瘤伴貧血患者診療中的臨床價(jià)值。方法：收集2017年1月至2017年6月于北京協(xié)和醫(yī)院血液科確診的45例淋巴瘤患者臨床資料，采用肺泡氣CO測(cè)定法檢測(cè)患者紅細(xì)胞壽命。結(jié)果惡性淋巴瘤患者貧血發(fā)生率為46.7%，紅細(xì)胞壽命縮短患者占40.0%，存在溶血狀態(tài)患者占15.56%， DLBCL患者貧血的發(fā)生率為47.1%；患者合并B癥狀、骨髓受累、脾大或LDH升高時(shí)常發(fā)生貧血，但僅有脾大和LDH指標(biāo)與患者紅細(xì)胞壽命呈明顯負(fù)相關(guān)。采用CHOP±R化療方案與其他化療方案（R+MNE/FC/ SMILE/GDP）對(duì)患者貧血及紅細(xì)胞壽命的影響具有明顯差異。結(jié)論：淋巴瘤患者貧血的發(fā)生率較高，紅細(xì)胞破壞或壽命縮短可能參與了貧血的發(fā)生機(jī)制；采用強(qiáng)烈的化療方案可明顯縮短患者紅細(xì)胞壽命而加重貧血。

關(guān)鍵詞  淋巴瘤；貧血；紅細(xì)胞壽命

中圖分類(lèi)號(hào) R733.1；R5126   文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼 A    doi：10.7534j.issn.1009-2137.2019.01.013

Clinical Significance of Detecting the Erythrocyte Life Expectancy in Patients with Malignant Lymphoma Complicated with Anemia

PEl Qiang, SHEN Hao-Rui, ZHANG Wei, ZHOU Dao-Bin*

Department of Hematology, Peking Union Hospital, Peking Union Medical College, Chinese Academy of Medical Sciences, Beijing 100730. China

*CorrespondingAuthor:ZHOUDao-Bin,Professor.E-mail:zhoudb@pumch.cn

Abstract Objective To investigate the clinical value of erythrocyte life span in the diagnosis and treatment of lymphoma patients with anemia. Methods:The clinical data of 45 patients with lymphoma diagnosed by department of Hematology in Beijing Union Hospital from January 2017 to June 2017 were collected. The life of erythrocytes was detected by alveolar gas CO test. Results:The incidence of anemia in patients with malignant lymphoma was 46.7% 40. 0% of patients displayed the shorting of blood cell life and the hemolytic status existed in 15. 56% of patients.The incidence of anemia was 47. 1% in patients with DLBCL. Patients with B symptoms, bone marrow involvement splenomegaly or LDH increase often accompanied with anemia, but only the splenomegaly and LDh level were significantly negatively correlated with red blood cell life； there was a significant difference in the effects of CHOP+R regimen and other chemotherapy regimens（R+MINE/FC/SMILE/GDP）on patients with anemia and erythrocyte life span. Conclusion The incidence of anemia in patients with lymphoma is high, red cell damage or shortened life may be involved in the mechanism of anemia, the use of a strong chemotherapy regimen can significantly shorten the red blood cell life of patients and aggravates anemia.

Key words  lymphoma； anemia； erythrocyte life

J Exp Hematol 2019:27（1）：80-85

貧血是惡性淋巴瘤最常見(jiàn)的并發(fā)癥之一。貧血嚴(yán)重影響惡性淋巴瘤患者的生活質(zhì)量和預(yù)后。既往認(rèn)為淋巴瘤繼發(fā)貧血與多種因素有關(guān)，包括骨髓侵犯、溶血、慢性病貧血（ anemia of chronic disease, ACD）、出血、腎功能不全和營(yíng)養(yǎng)缺乏等，常為綜合因素所致。近年來(lái)有研究表明，紅細(xì)胞衰亡增多、紅細(xì)胞壽命縮短是腫瘤相關(guān)貧血（ tumor- associated ane mia,TAA）的重要原因^[1]。但目前尚無(wú)針對(duì)惡性淋巴瘤患者紅細(xì)胞壽命的相關(guān)研究。本研究通過(guò)對(duì)北京協(xié)和醫(yī)院惡性淋巴瘤患者進(jìn)行紅細(xì)胞壽命測(cè)定來(lái)探討其變化在淋巴瘤伴貧血患者中的臨床價(jià)值。

材料和方法

病例資料

納入2017年1月至2017年6月于我院血液科確診的淋巴瘤患者45例，其病理類(lèi)型包括彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤（diffuse large B cell lymphoma, DLBCL），高級(jí)別B細(xì)胞淋巴瘤（high grade B cell lymphomas HGBL），濾泡性淋巴瘤（follicular lymphoma,FL），邊緣區(qū)淋巴瘤（marginal zone lymphoma,MZL），黏膜相關(guān)淋巴組織（mucosa associated lymphoid tissue, MALT）淋巴瘤，小B細(xì)胞淋巴瘤（small lymphocytic lymphoma,SLL），NKT細(xì)胞淋巴瘤及外周T細(xì)胞淋巴瘤，除外臨床資料不全、伴有肝硬化、消化道出血的患者?；颊咧形荒挲g53歲，男女比例為26:19

（表1，表2）。初治患者38例，復(fù)發(fā)患者7例，1例患者合并溶血性貧血，1例患者合并純紅細(xì)胞再生障礙性貧血。淋巴瘤治療方案包括美羅華聯(lián)合或不聯(lián)合環(huán)磷酰胺+阿霉素+長(zhǎng)春新堿+潑尼松（CHOP±R），美司鈉/異環(huán)磷酰+米托蒽醌+足葉乙甙（MINE），氟達(dá)拉濱+環(huán)磷酰胺（FC），地塞米松+甲氨喋呤+異環(huán)磷酰胺+左旋門(mén)冬酰胺酶+依托泊苷（ SMILE），吉西他濱+地塞米松+順鉑（GDP）。

貧血定義

貧血是指外周血中單位容積內(nèi)紅細(xì)胞（red blood cel,RBC）數(shù)量減少或血紅蛋白（hemoglobin,Hb）濃度減低，使機(jī)體不能對(duì)周?chē)M織細(xì)胞充分供氧。參照我國(guó)腫瘤相關(guān)性貧血臨床實(shí)踐指南2），根據(jù)患者血常規(guī)檢查Hb水平（g/L）的高低對(duì)貧血的嚴(yán)重程度進(jìn)行分級(jí)：正常值男性為>120g/L，女性>110g/L；輕度貧血為大于90g/L但小于正常值；中度貧血為60-90g/L；重度貧血為30-60g/L；極重度貧血為<30g/L。溶血狀態(tài)是指雖有溶血發(fā)生但因骨髓造血能夠代償而無(wú)貧血表現(xiàn)的狀態(tài)。

紅細(xì)胞壽命測(cè)定

采用測(cè)定紅細(xì)胞壽命來(lái)判斷患者體內(nèi)是否存在紅細(xì)胞過(guò)度凋亡或破壞。人體70%的內(nèi)源性一氧化碳（carbonic oxide,CO）來(lái)源于紅細(xì)胞破壞后的Hb降解，肺是機(jī)體CO排出的唯一途徑。1摩爾Hb降解產(chǎn)生4摩爾CO，測(cè)定肺泡氣內(nèi)源性CO濃度可推算出24h的Hb降解量，全身Hb總量除以24h的Hb降解量即為檢測(cè)時(shí)段的紅細(xì)胞壽命值。本研究中所使用的紅細(xì)胞壽命測(cè)定儀由深圳市先亞生物科技有限公司提供，其測(cè)定原理如前述。患者肺泡氣采集方法嚴(yán)格按照產(chǎn)品說(shuō)明書(shū)操作。紅細(xì)胞壽命正常參考值≥75d。

統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

采用SPSS19.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件，正態(tài)分布的計(jì)量資料x±SD表示，計(jì)數(shù)資料以構(gòu)成比表示。對(duì)于計(jì)量資料，正態(tài)分布者比較采用t檢驗(yàn)，非正態(tài)分布者采用Wilcoxon秩和檢驗(yàn)。組間比較采用Mann- Whitney U檢驗(yàn)，定性資料的組間比較采用卡方檢驗(yàn)或者Fisher確切概率法，P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

結(jié)   果

初診時(shí)淋巴瘤患者貧血及紅細(xì)胞壽命縮短發(fā)生的分布情況

初診時(shí)貧血發(fā)生率為46.7%（21/45），紅細(xì)胞壽命縮短患者占40.0%（16/45），其中72%的貧血患者紅細(xì)胞壽命縮短。B細(xì)胞淋巴瘤患者貧血發(fā)生率51.5%（17/33），而紅細(xì)胞壽命縮短發(fā)生率只有36.7%（12/33），其中 DLBCL貧血的發(fā)生率為47.1%（8/17），有7例紅細(xì)胞壽命縮短，發(fā)生率41.2%；T細(xì)胞及NKT細(xì)胞淋巴瘤患者的貧血的發(fā)生率為33.3%（4/12），紅細(xì)胞壽命縮短發(fā)生率33.3%（4/12），2組患者間的hb水平（110.55 ± 24.536 vs 124.25±28.791g/L）及紅細(xì)胞壽命（96.88 ± 73.553 vs 76.08 ± 24.938d）無(wú)顯著差異。7例（15.56%）患者血紅蛋白水平正常但紅細(xì)胞壽命明顯縮短，提示處于溶血狀態(tài)，體內(nèi)存在衰亡或破壞增多，其中外周T細(xì)胞淋巴瘤2例，HGBL患者2例，NK/T淋巴瘤1例， DLBCL患者1例，F患者1例（表3）。7例患者中僅1例同時(shí)伴有骨髓受累、脾大及間接膽紅素升高，4例LDH升高。

患者臨床指標(biāo)與紅細(xì)胞壽命的相關(guān)性

依據(jù)患者年齡、性別、 Ann arbor分期、B癥狀、血肌酐、間接膽紅素指標(biāo)以及有無(wú)脾大與骨髓受累與血紅蛋白水平及紅細(xì)胞壽命進(jìn)行相關(guān)性分析（表4）。結(jié)果顯示，初治患者合并B癥狀、伴有骨髓受累、脾大或LDH水平升高時(shí)常合并貧血，但僅有脾大與LDH指標(biāo)與患者紅細(xì)胞壽命具有相關(guān)性（r=0.340，r=-0.424）（P=0.022，P=0.004）。骨髓受累與否、間接膽紅素與血肌酐水平與紅細(xì)胞壽命無(wú)明確相關(guān)性（表4）。

治療后患者紅細(xì)胞壽命變化共有20例患者完成治療后紅細(xì)胞壽命隨訪，其中B細(xì)胞淋巴瘤14例，T細(xì)胞淋巴瘤3例，NKT細(xì)胞淋巴瘤3例。按照病理類(lèi)型將患者分為B細(xì)胞淋巴瘤組與非B細(xì)胞淋巴瘤組即T細(xì)胞淋巴瘤與NKT細(xì)胞淋巴瘤，兩組患者治療前后Hb及紅細(xì)胞壽命無(wú)顯著差異。按照采用化療方案不同，將患者分為CHOP±R組與非CHOP±R組即R+MINE/FC/SMILE/CDP組，兩組患者治療前Hb及紅細(xì)胞壽命無(wú)顯著差異，治療后非CHOP±R組患者Hb水平明顯降低（P<0.001），紅細(xì)胞壽命顯著縮短（P=0.042）。而CHOP±R化療組患者治療前后Hb及紅細(xì)胞壽命均無(wú)明顯變化（P=0.706，P=0.594）（表5，表6）。

討   論

貧血是惡性淋巴瘤的常見(jiàn)并發(fā)癥。涂梅峰等^[3]對(duì)1474例惡性淋巴瘤患者進(jìn)行血紅蛋白檢測(cè)。結(jié)果顯示，貧血發(fā)生率為27.5%，其中非霍奇金淋巴瘤（non- Hodgkin’ s lymphoma,NHL）貧血發(fā)生率為27.5%，復(fù)治惡性淋巴瘤患者的貧血發(fā)生率為41.9%，初治患者貧血發(fā)生率為23.3%。貧血不僅影響患者的生活質(zhì)量，還對(duì)其長(zhǎng)期生存產(chǎn)生不良影響。Caro等^[4]研究發(fā)現(xiàn)，惡性淋巴瘤伴貧血患者死亡相對(duì)風(fēng)險(xiǎn)比非貧血患者增加約67%。

本研究共納入45例惡性淋巴瘤患者，貧血發(fā)生率為46.7%，高于涂梅峰等國(guó)內(nèi)報(bào)道數(shù)據(jù)，但與歐洲癌癥貧血調(diào)查組（European Cancer Anemia Sur-vey,ECAS）結(jié)果類(lèi)似^[5]，其統(tǒng)計(jì)了歐洲1612例淋巴瘤患者，非霍奇金淋巴瘤（Non- Hodgkin' s lympho ma,NHL）與霍奇金淋巴瘤（Hodgkin' s lymphoma, HL）的貧血發(fā)生率分別為49.0%和37.4%。既往研究表明，淋巴瘤初治患者中，貧血發(fā)生率較高的為淋巴漿細(xì)胞淋巴瘤（Lymphoplasmacytoid lymphoma, LPL），約為7%，血管免疫母T細(xì)胞淋巴瘤（Angio-immunoblastic T-cell Lymphoma, AITL）3 40%

DLBCL約為25.3%，NKT細(xì)胞淋巴瘤21.4%，而復(fù)治患者中貧血發(fā)生率不同病理類(lèi)型之間貧血發(fā)生率差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義^[3]。本研究顯示， DLBCL伴貧血的發(fā)生率可達(dá)47.1%，遠(yuǎn)高于文獻(xiàn)報(bào)道，考慮方面與納入樣本量較少有關(guān)；另外，本院為綜合醫(yī)院，人住患者往往貧血等合并癥病情較重，亦會(huì)影響統(tǒng)計(jì)結(jié)果。

本研究中，有7例患者血紅蛋白水平正常但紅細(xì)胞壽命縮短，處于溶血狀態(tài)，考慮與骨髓產(chǎn)生有效代償有關(guān)。其中間接膽紅素升高患者僅為14.3%（1/7），LDH升高者占57.1%（4/7）。既往臨床判斷溶血等紅細(xì)胞破壞證據(jù)，依賴(lài)于網(wǎng)織紅細(xì)胞、間接膽紅素以及DDH水平的明顯升高，但處于溶血狀態(tài)下，該研究顯示常規(guī)臨床檢測(cè)結(jié)果敏感性較低，而采用CO紅細(xì)胞壽命測(cè)定可以有效的提供患者紅細(xì)胞破壞的依據(jù)，明顯提高檢測(cè)的敏感性。

關(guān)于初治惡性淋巴瘤伴貧血的原因，既往普遍認(rèn)為是綜合因素作用的結(jié)果，主要集中在ACD、骨髓侵犯、合并自身免疫性溶血這3個(gè)方面^[6]。本研究中骨髓受累患者比例為31.11%（14/45），接近Ghosh等^[7]40%的研究數(shù)據(jù)，伴骨髓侵犯患者易發(fā)生貧血，但與其紅細(xì)胞壽命無(wú)關(guān)，考慮惡性淋巴瘤患者骨髓受累時(shí)，腫瘤細(xì)胞主要引起骨髓造血功能抑制，而并非參與導(dǎo)致造血細(xì)胞的破壞。在溶血性貧血患者中，脾大是常見(jiàn)表現(xiàn)。本研究中有10例出現(xiàn)脾大，且脾大與紅細(xì)胞壽命呈明顯負(fù)相關(guān)，提示脾大參與了紅細(xì)胞的破壞，但在7例溶血狀態(tài)患者中僅有1例出現(xiàn)脾大，提示脾大導(dǎo)致的紅細(xì)胞破壞并不是患者紅細(xì)胞壽命縮短的唯一原因，原發(fā)病促進(jìn)紅細(xì)胞衰亡可能也參與貧血的發(fā)生。

惡性淋巴瘤疾病本身可以引起貧血，而其相關(guān)的化療也可引起貧血。治療相關(guān)貧血^[8,9]一直是腫瘤患者治療中無(wú)法避免的問(wèn)題。通常認(rèn)為患者外周血象的改變?cè)从诨熕幬飳?duì)骨髓的抑制作用^[10]。例如，CHOP化療方案中通常包含的環(huán)磷酰胺，是雙功能烷化劑及細(xì)胞周期非特異性藥物，可干擾核酸功能，抑制DNA合成，骨髓抑制為其最常見(jiàn)的毒性，白細(xì)胞通常在給藥后2周達(dá)到最低。該研究中20例患者完成了治療前后的紅細(xì)胞壽命檢測(cè)，無(wú)論病理類(lèi)型，其血紅蛋白水平及紅細(xì)胞壽命均無(wú)明顯差異。但依據(jù)不同化療方案進(jìn)行分組后顯示，應(yīng)用非CHOP±R化療組患者，治療前后血紅蛋白及紅細(xì)胞壽命均明顯降低，而CHOP±R化療組患者兩項(xiàng)指標(biāo)均無(wú)明顯變化。Lang等^[1]研究表明化療藥物中米托蒽醌、鉑類(lèi)除骨髓抑制作用外，還可以促進(jìn)紅細(xì)胞衰亡，從而導(dǎo)致明顯貧血及紅細(xì)胞壽命縮短，而CHOP基礎(chǔ)的化療方案僅存在骨髓抑制，由于正常存活紅細(xì)胞的壽命大于75d，因此治療前后血紅蛋白及紅細(xì)胞壽命水平無(wú)明顯差異。

綜上所述，貧血在惡性淋巴瘤患者中具有較高的發(fā)生率，采用紅細(xì)胞壽命測(cè)定的辦法可以更加敏感的檢測(cè)到非顯性溶血狀態(tài)，同時(shí)該研究小樣本的紅細(xì)胞壽命檢測(cè)結(jié)果提示除骨髓受累、免疫性溶血及ACD之外，惡性淋巴瘤本身也可能參與紅細(xì)胞凋亡的調(diào)控。淋巴瘤患者治療相關(guān)的貧血與不同化療方案相關(guān)，含有鉑類(lèi)或米托蒽醌等藥物的化療方案，由于藥物對(duì)紅細(xì)胞的促凋亡作用，使得化療后貧血更加明顯。本研究由于樣本量較少，后續(xù)的研究須進(jìn)一步擴(kuò)大樣本量及疾病種類(lèi)，并延長(zhǎng)隨訪時(shí)間，探討貧血或紅細(xì)胞壽命變化與患者治療及預(yù)后的相關(guān)性。

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